Сутент капс. 25мг №28

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови
Совместное применение разовой дозы Сутента с сильным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает Сmax и AUC0-∞ комплекса сунитиниб+основной активный метаболит у здоровых добровольцев на 49% и 51%, соответственно.
Применение Сутента совместно с другими сильными CYP3A4 ингибиторами (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного приема ингибиторов CYP3A4 с Сутентом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу Сутента, возможно, необходимо уменьшить до 37.5 мг в сутки для ЖКСО и мПКК или до 25 мг в сутки для НЭО, основываясь на тщательном мониторинге переносимости.
Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови
Совместное применение разовой дозы Сутента с индуктором CYP3A4, рифампицином, снижает Сmax и AUC0-∞ комплекса сунитиниб+основной активный метаболит у здоровых добровольцев на 23% и 46%, соответственно.
Применение Сутента совместно с другими сильными CYP3A4 индукторами (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба.
Следует избегать совместного приема индукторов CYP3A4 с Сутентом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу Сутента, возможно, необходимо увеличить по 12.5 мг (до 87.5 мг в сутки для ЖКСО и мПКК или 62.5 мг в сутки для НЭО), основываясь на тщательном мониторинге переносимости.

Одна капсула 25 мг содержит:
активное вещество - сунитиниба малат 33.4 мг (эквивалентно сунитинибу 25 мг),
вспомогательные вещества: маннитол, натрия кроскармеллоза, повидон К-25, магния стеарат,
состав оболочки капсулы:
корпус: титана диоксид (Е171), железа (III) оксид красный (Е172), желатин
крышка: железа (II, III) оксид черный (Е172), железа (III) оксид красный (Е172), железа (III) оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин

Наиболее серьёзными побочными эффектами, связанными с лечением Сутентом (некоторые с летальным исходом) у пациентов являются почечная недостаточность, сердечная недостаточность, легочная эмболия, перфорация кишечника и кровотечения (например, из дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, кровотечения из опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг). Наиболее частыми реакциями любой степени, связанные с лечением (возникали у пациентов с ЖКСО, мПКК и НЭО поджелудочной железы): снижение аппетита, нарушение вкуса, артериальная гипертония, усталость, желудочно-кишечные расстройства (например, диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), изменение цвета кожи, а также синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Эти симптомы могут уменьшаться по мере продолжения лечения. Во время лечения может развиться гипотиреоз. Гематологические нарушения (например, нейтропения, тромбоцитопения, анемия) являются одними из самых распространенных побочных реакций на лекарство.
Кроме перечисленных, сообщалось о следующих летальных случаях, возможно связанных с лечением сунитинибом: мультиорганная недостаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, внутрибрюшное кровотечение, надпочечниковая недостаточность, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.
Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были зарегистрированы у пациентов с ЖКСО, мПКК и НЭО, они также включают выявленные в клинических исследованиях пострегистрационные нежелательные реакции. В каждой группе частоты встречаемости нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.
Частота определяется как: очень часто (> 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1, 000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 до <1 / 1000).
Очень часто
- нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения
- гипотиреоз
- пониженный аппетит, анорексия
- бессонница
- головокружение, головная боль, нарушение вкусового восприятия, дисгевзия, агевзия
- артериальная гипертензия
- одышка, носовое кровотечение, кашель
- стоматит, афтозный стоматит, боль в животе, боль в верхней или нижней части живота, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор
- изменение цвета кожи, пожелтение кожи, нарушение пигментации кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь (псориазиформный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь), изменения цвета волос, сухость кожи
- боль в конечностях, артралгия, боль в спине
- воспаление слизистой, повышенная утомляемость, астения, отек, отек лица, периферический отек, пирексия
Часто
- вирусные инфекции (назофарингит и герпес ротовой полости), инфекции дыхательных путей* (бронхит, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония), абсцесс* (абсцесс конечности, анальный абсцесс, десневой абсцесс, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба), грибковые инфекции (кандидоз пищевода и кандидоз полости рта), инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи (флегмона и кожная инфекция), сепсис* (сепсис и септический шок)
- лимфопения
- обезвоживание, гипогликемия
- депрессия
- периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия
- периорбитальный отек, отек века, повышенное слезоотделение
- ишемия миокарда* (острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии, ишемия миокарда), снижение фракции выброса (снижение/отклонение от нормы фракции выброса)
- тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия
- тромбоэмболия легочной артерии*, экссудативный плеврит*, кровохарканье, одышка при физической нагрузке, боль в ротовой полости, горле, в глотке и гортани, заложенность носа, сухость в носу
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, кровотечение из прямой кишки, кровотечение из десны, изъязвление полости рта, прокталгия, хеилит, геморрой, глоссалгия, боль в ротовой полости, сухость во рту, метеоризм, дискомфорт в ротовой полости, отрыжка
- шелушение кожи, кожная реакция, поражение кожи, экзема, волдырь, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, заболевание ногтей, изменение цвета ногтей
- скелетно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах
- почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность*, хроматурия, протеинурия
- боль в грудной клетке, боль, гриппо-подобное заболевание, озноб
- уменьшение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышенный уровень липазы, пониженное количество тромбоцитов, пониженный уровень гемоглобина, повышенный уровень амилазы, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень аланинаминотрансферазы, повышенный уровень креатинина крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови
Нечасто
- некротизирующий фасциит*, бактериальные инфекции (брюшной абсцесс, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит)
- панцитопения
- гиперчувствительность
- гипертиреоз
- геморрагический инсульт*, острое нарушение мозгового кровообращения*, транзиторная ишемическая атака
- застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда* (острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда, скрытый инфаркт миокарда), сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, экссудативный перикардит, удлинение интервала QT на ЭКГ
- кровотечение из опухоли*
- легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*
- перфорация желудочно-кишечного тракта* (перфорация желудочно-кишечного тракта и перфорация кишечника), панкреатит, анальный свищ
- печеночная недостаточность*, холецистит* (холецистит и бескаменный холецистит), отклонение от нормы функции печени
- остеонекроз челюсти, свищ*
- кровотечение из мочевыводящих путей
- нарушение заживления раны
- повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, повышенный уровень тиреотропного гормона в крови
Редко
- тромботическая микроангиопатия* (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром)
- ангионевротический отек
- тиреоидит
- синдром лизиса опухоли*
- синдром задней обратимой энцефалопатии*
- левожелудочковая недостаточность*, многоформная желудочковая тахикардия (Torsade de pointes)
- гепатит
- полиформная эритема*, синдром Стивенса – Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*
- рабдомиолиз*, миопатия
- нефротический синдром
* Включая явления со смертельным исходом.
Описание некоторых побочных реакций
Инфекции и инвазии
Были зарегистрированы случаи серьезных инфекций (с нейтропенией или без), в том числе случаи со смертельным исходом. Были зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита, в том числе промежности, иногда летальные.
Кровь и лимфатическая система
Сообщалось о редких случаях тромботической микроангиопатии, в некоторых случаях со смертельным исходом.
Иммунная система
Были зарегистрированы случаи реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Нервная система
Было зарегистрировано несколько сообщений, в некоторых случаях с летальным исходом, о пациентах с судорожными приступами и радиологическими признаками синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
Метаболические и алиментарные нарушения
У пациентов с НЭО в сравнении с мПКК и ЖКСО, была зарегистрирована более высокая частота случаев гипогликемии. Тем не менее, большинство из этих нежелательных явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, не считались связанными с исследуемым лечением.
Печень и желчевыводящие пути
Были зарегистрированы случаи нарушения функции печени, которые могут включать отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, гепатит или печеночную недостаточность.
Кожа и подкожные ткани.
Были зарегистрированы случаи гангренозной пиодермии, в целом обратимой после отмены препарата.
Скелетно-мышечная система и соединительная ткань
Были зарегистрированы случаи миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые с острой почечной недостаточностью. Лечение пациентов с признаками или симптомами мышечной токсичности следует проводить в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Свищи
Были зарегистрированы случаи возникновения свищей, иногда связанные с некрозом опухоли и регрессией, в некоторых случаях с летальным исходом.
Остеонекроз челюсти
Случаи остеонекроза челюсти (ОНЧ) были зарегистрированы у пациентов, получающих Сутент, большинство из которых развивались у пациентов имеющих факторы риска развития ОНЧ, в частности, внутривенное введение бисфосфонатов и/или болезни зубов в анамнезе, требующих инвазивных стоматологических процедур.
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного препарата, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата.
Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению

Было зарегистрировано несколько случаев передозировки, некоторые из которых сопровождались побочными эффектами, соответствующими известному профилю безопасности сунитиниба.
Специфического антидота не существует. Медицинская помощь при передозировке должна включать общую поддерживающую терапию. При наличии показаний для элиминация неабсорбированного действующего вещества рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка.

Внутрь. Взрослым.
Препарат может назначать только специалист, имеющий опыт лечения противоопухолевыми препаратами.
При ЖКСО и мПКК рекомендуемая доза Сутента составляет 50 мг в день в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (схема 4/2). Полный цикл терапии составляет 6 недель.
При НЭО поджелудочной железы рекомендуемая доза Сутента – 37.5 мг внутрь один раз в день без перерыва.
Прием препарата не зависит от приема пищи.
Если прием препарата был пропущен, не следует принимать дополнительную дозу. Необходимо принять обычную прописанную дозу препарата на следующий день.
Коррекция дозы
Безопасность и переносимость
Для ЖКСО и мПКК, изменение дозы с шагом повышения или понижения на 12.5 мг может осуществляться в зависимости от индивидуальной переносимости до 75 мг или понижаться до 25 мг.
Для НЭО поджелудочной железы, модификация дозы с шагом повышения или понижения на 12.5 мг может осуществляться в зависимости от индивидуальной переносимости до максимальной дозы - 50 мг в день.
В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временное прекращение терапии.
Ингибиторы / индукторы CYP3A4
Комбинированного назначения Сутента и мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, следует избегать. Если это невозможно, то можно увеличить дозу Сутента с шагом повышения в 12.5 мг до максимальной дозы 87.5 мг (ЖКСО и мПКК) или 62.5 мг (НЭО поджелудочной железы) в день при тщательном отслеживании переносимости.
Комбинированного назначения Сутента и мощных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, следует избегать. Если это невозможно, то можно снизить дозу препарата с шагом снижения в 12.5мг до минимальной дозы 37.5 мг (ЖКСО и мПКК) или 25 мг (НЭО поджелудочной железы) в день при тщательном отслеживании переносимости.
Рекомендуется подбирать альтернативные сопутствующие лекарственные препараты без/с минимальной возможностью индукции или ингибирования CYP3A4.
Дети
У детей младше 18 лет безопасность и эффективность препарата Сутент не установлены.
Пожилые пациенты
Около 34% пациентов в клинических исследованиях были в возрасте 65 и старше. Никаких значительных различий в безопасности и эффективности препарата среди молодых и пожилых пациентов не обнаружено.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) клинические испытания сунитиниба не проводились, поэтому применение сунитиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Нарушение функции почек
Начальной коррекции дозы не требуется при назначении Сутента у пациентов с почечной недостаточностью (лёгкой – тяжёлой) или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе. В дальнейшем коррекция дозы должна основываться на индивидуальной безопасности и переносимости препарата.

- повышенная чувствительность к сунитинибу или другим компонентам препарата
- беременность и период лактации

- неоперабельные и/или метастатические желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО) у взрослых при неэффективности терапии иматинибом мезилатом вследствие резистентности или непереносимости
- распространенная и/или метастатическая почечно-клеточная карцинома (мПКК) у взрослых
- неоперабельные или метастатические, высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО поджелудочной железы) с прогрессированием у взрослых
Опыт применения Сутента в качестве терапии первой линии ограничен.

Фармакокинетика
Всасывание
Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации составляет 6-12 часов (ТСmax). Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.
Распределение
Связывание сунитиниба и его первичного активного метаболита с белками плазмы крови человека in vitro составляет 95% и 90%, соответственно, причем степень связывания не зависит от концентрации вещества. Кажущийся объем распределения (Vd/F) сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В дозовом диапазоне 25–100 мг площадь под кривой (AUC) времени и концентрации в плазме крови и Cmax увеличивались пропорционально дозе.
При многократном ежедневном приеме наблюдается 3–4-кратная кумуляция сунитиниба и 7–10-кратная кумуляция его основного активного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. К 14-му дню общие концентрации сунитиниба и его активного метаболита в плазме составляли 62.9–101 нг/мл, что представляет собой целевые концентрации, прогнозируемые исходя из доклинических данных, необходимые для ингибирования фосфорилирования рецептора in vitro и задержки/остановки роста опухоли in vivo.
Метаболизм
Рассчитанные в условиях in vitro значения константы Ki для всех изучавшихся изоформ CYP (CYP1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2С8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают способностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами.
Сунитиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4, изоформы цитохрома Р450, образующим его первичный активный метаболит, который затем метаболизируется CYP3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности препарата. При многократном ежедневном приеме или при повторных циклах исследованных схем лечения значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба или его основного активного метаболита не наблюдается.
Cледует избегать одновременного применения сунитиниба с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, поскольку может измениться концентрация сунитиниба в плазме крови.
Выведение
Экскреция осуществляется в основном с калом (61%), с почками выводится суммарно до 16% лекарственного препарата и его метаболитов от принятой дозы. В экспериментах с использованием радиоактивной метки, сунитиниб и его основной активный метаболит являются основными составляющими лекарственного средства, которые определяли в плазме крови, моче и кале в 91.5%, 86.4% и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, но не были выявлены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема препарата (CL/F) составил 34–62 л/ч с межиндивидуальными колебаниями значений до 40%. При следующем однократном пероральном приёме препарата здоровыми волонтёрами, период полувыведения сунитиниба и его основного активного дезэтил- метаболита составляет приблизительно 40–60 часов и 80–110 часов, соответственно.
Фармакокинетические свойства в особых группах пациентов
Нарушение функции печени
Сунитиниб и его основной активный метаболит подвергаются метаболизму, главным образом, в печени. Системная экспозиция после однократного приема сунитиниба была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами. Применение сунитиниба у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось.
Нарушение функции почек
Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что у пациентов с зафиксированным клиренсом креатинина в пределах 42– 347 мл/мин фармакокинетика сунитиниба не изменялась. Системная экспозиция после однократного приема препарата Сутента была одинакова у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (CLcr<30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек (CLcr >80 мл/мин). Несмотря на то, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не выводятся посредством гемодиализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, общие системные экспозиции были ниже на 47% для сунитиниба и 31% для его первичного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек.
Масса тела, общее состояние пациента
В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата в зависимости от массы тела или общего состояния пациента по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG).
Пол
Имеющиеся данные свидетельствуют, что установленный клиренс (CL/F) сунитиниба для женщин может быть на 30% ниже, чем для мужчин; это различие, однако, не требует корректировки начальной дозы.
Фармакодинамика
Механизм действия
Сунитиниба малат ингибирует рецепторы различных тирозинкиназ, участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Было показано, что он является ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR и PDGRF ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецепторов фактора роста стволовых клеток (KIT), рецепторов Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецепторов колониестимулирующего фактора 1 типа (CSF-1R) и рецепторов нейротропного фактора глиальных клеток (RET). По данным биохимических и клеточных экспериментов активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.